藥物相互作用（DDI，即Drug-Drug Interaction）是指一種藥物的效應(yīng)受到另一種藥物、食物或者環(huán)境的影響而發(fā)生改變的現(xiàn)象。在臨床工作中，通常指一種藥物的藥代動力學(xué)或藥效動力學(xué)被另一種藥物改變。
例如巴比妥類藥物、雷尼替丁和西咪替丁等可使奧硝唑加速消除而降效，并且還影響身體的凝血功能。臨床上常見的藥物相互作用例子還有很多，稍有疏漏就將改變藥物的藥理效應(yīng)或毒副作用，對患者本身造成一定的安全隱患。
對于藥物研發(fā)而言，有哪些途徑可以減少DDI的發(fā)生？DDI臨床研究的要點又是什么？其中哪些要點是值得我們?nèi)ヌ貏e關(guān)注和思考的呢？
日前，博濟(jì)醫(yī)藥董事、副總經(jīng)理、首席醫(yī)學(xué)官朱泉作客“博濟(jì)研語”直播間，以《新藥開發(fā)中的DDI研究》為題，帶領(lǐng)廣大網(wǎng)友從DDI研究的背景意義出發(fā)，通過理論和實例講述新藥開發(fā)中DDI研究的定義、體外和臨床研究的研究要求和研究要點，并同廣大網(wǎng)友分享DDI研究中的特殊考慮、法律法規(guī)的相關(guān)要求和尺度等。
直播伊始，朱泉就向廣大網(wǎng)友介紹了DDI研究在新藥開發(fā)中不可或缺的重要地位。“DDI研究貫穿了整個新藥研發(fā)的各個環(huán)節(jié)，其重要性不言而喻。”
在朱泉看來，早年的新藥研發(fā)比較簡單，對DDI的重視程度也不夠。“早年的創(chuàng)新藥研究，對藥物之間相互作用的研究這一過程重視程度不夠，甚至出現(xiàn)了藥品在上市后被撤回的情況。
隨后，朱泉援引“鹽酸米貝拉地爾”案例，說明了通過DDI研究來保證藥物的安全性和合理用藥的重要性。
“鹽酸米貝拉地爾這款藥半衰期長,且患者服用后副性肌力作用弱，下肢浮腫較輕，單從藥效上看是一款難得的好藥。但由于其口服幾乎完全代謝，通過酯酶催化水解和細(xì)胞色素CYP3A4介導(dǎo)氧化兩大路徑代謝，但藥物本身又強(qiáng)抑制CYP3A4代謝途徑，增加了母體化合物的生物利用度和半衰期，導(dǎo)致了嚴(yán)重的藥物相互作用，上市不到一年就自愿撤市了?！?/span>
除了上述提及的嚴(yán)重藥物相互作用的評估外，DDI研究亦是藥物開發(fā)設(shè)計的重要方法論。在直播中，朱泉特意列舉了克力芝和阿莫西林/克拉維酸兩個案例來說明基于DDI研究進(jìn)行藥物設(shè)計幫助藥物提高療效、降低安全性風(fēng)險。
“我們應(yīng)當(dāng)把DDI研究作為一種工具，去解決有關(guān)藥物吸收、藥物代謝、藥物分布、藥物排泄等過程的問題，把新藥的藥動學(xué)特征、藥效學(xué)和安全性評價結(jié)合在一起，去弄清楚整個新藥的作用機(jī)制、作用途徑、代謝途徑、排泄途徑、有效性和安全性問題的全過程，而不是單純在臨床上做幾個聯(lián)合用藥的藥代動力學(xué)研究?！敝烊a(bǔ)充道。
在隨后的直播中，朱泉對新藥開發(fā)中的DDI分類做了詳實的介紹。在他眼中，DDI大致可分為4類：藥劑學(xué)相互作用、藥效學(xué)相互作用、藥動學(xué)相互作用和其他類型的相互作用，其中藥動學(xué)是最重要的DDI研究領(lǐng)域。
藥動學(xué)DDI研究涉及頗多內(nèi)容，其中最主要的研究內(nèi)容是：藥物代謝酶介導(dǎo)的藥物相互作用、轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用。朱泉對這一部分涉及到的代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體以及體外評估做了專門的介紹。
“通過體外評估，我們可以判斷藥物是通過哪些酶去代謝的，該藥物會抑制或誘導(dǎo)了哪些酶，借此也可以弄清楚該藥物在人體內(nèi)的代謝途徑。除此之外，我們還可以借助酶在人種間或者個體間的差異來判斷在不同人身上該藥物所起的作用可能是更強(qiáng)或是更弱，是否需注意特殊用藥等問題?！?/span>
緊接著，朱泉對臨床中的DDI研究方法也展開了介紹，主要分為基于指針?biāo)幬锏腄DI研究、基于臨床合并用藥的DDI研究、基于模型的DDI研究這三種。
基于指針?biāo)幬锏腄DI研究
與指針?biāo)幬锖喜⑹褂?，通過藥動學(xué)改變，獲得代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體與在研藥物的相互作用特征；
基于臨床合并用藥的DDI研究
對于并非常見代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)，但臨床治療常常需要聯(lián)合使用的藥物，需評價藥動學(xué)及及可能的藥效學(xué)甚至安全性的相互影響。
基于模型的DDI研究
如生理藥動學(xué)模型（PBPK）。先用強(qiáng)抑制劑/誘導(dǎo)劑的臨床DDI藥動學(xué)數(shù)據(jù)充分驗證該P(yáng)BPK模型，然后再用驗證后的PBPK模型預(yù)測中等或弱抑制劑/誘導(dǎo)劑的影響。
在談到建模的作用和意義時，朱泉如是說道，“建?？梢灶A(yù)計到一些在臨床試驗中沒有預(yù)估到的人群可能出現(xiàn)的問題，甚至對做種族間的、人種間的橋接，做年齡范圍的擴(kuò)大，做兒童用藥的推廣，預(yù)測臨床合并用藥會有什么結(jié)果等，都具有臨床指導(dǎo)作用?！?span style="margin:0px;padding:0px;max-width:100%;box-sizing:border-box !important;word-wrap:break-word !important;text-indent:2em;font-size:16px;letter-spacing:2px;">
在直播的尾聲，朱泉也對未來的藥學(xué)研究發(fā)展給出了自己的展望。“隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、研究手段的進(jìn)步、建模以及模型推導(dǎo)方法的改進(jìn)，基于定量藥理學(xué)、基于模型的臨床研究將是大勢所趨，它將減少新藥研發(fā)過程中的投入和大幅減小試驗中的風(fēng)險，提高新藥研究的效率，保證用藥的安全性。”
