對于第三點，美國批準(zhǔn)NSCLC基本都以O(shè)S終點為主，信迪利單抗以PFS申報是否足夠。禮來/信達(dá)則認(rèn)為，根據(jù)法規(guī)，如果PFS臨床效果顯著是可以被作為臨床終點的。雖然OS沒有被設(shè)定為顯著性水平，但OS結(jié)果是令人信服和可靠的。PFS和OS結(jié)果在PD-1單抗類藥品中是一致的。
第四點，F(xiàn)DA溝通。其實這個問題，一直貫穿于此次ODAC會議的始終，F(xiàn)DA認(rèn)為在某些具體問題上，申請者缺少必要的溝通。在臨床試驗終點選擇、受試者知情同意書未更新標(biāo)準(zhǔn)治療選擇等方面，禮來/信達(dá)都與FDA產(chǎn)生了較為激烈的討論。
通過事件梳理不難發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA對于新藥的審評審批態(tài)度確實發(fā)生了些許微妙變化。FDA最質(zhì)疑的是信達(dá)沒有遵循規(guī)則，沒有做國際多中心臨床研究。所以信達(dá)再怎么解釋也沒法繞過。不過正如信達(dá)所解釋的，ORIENT-11本來就不是MRCT。但現(xiàn)實是，F(xiàn)DA現(xiàn)在的態(tài)度變化了，用現(xiàn)在FDA的態(tài)度再來評判2年前的境況，也并不適用。
就當(dāng)下的情況來看，單一國家臨床數(shù)據(jù)很難在FDA獲得認(rèn)同，即便試驗數(shù)據(jù)從各個方面都經(jīng)得起考驗。當(dāng)然，F(xiàn)DA援引6年前的中國資料對數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑，亦有失偏頗。
由于文化、地緣以及當(dāng)下國際時局的影響，中國藥企甚至是中國上市產(chǎn)品與FDA溝通都要講究技巧性，選擇提前的、正式的、官方的郵件或者電話會議非常重要，盡量避免出現(xiàn)到了ODAC會議還在扯皮的狀況。除非有非常大的把握，不建議中國藥企直接申請BLA，對于大多數(shù)有國藥出海的意愿的藥企來說，從IND出發(fā)是一個較為現(xiàn)實的方案。
此次ODAC會議還釋放出對FDA臨床試驗執(zhí)行過程的嚴(yán)謹(jǐn)信號。在臨床試驗方案設(shè)計、臨床終點設(shè)定、PI選擇、國際多中心稽查方案甚至FDA官員話語的理解，都要在提前溝通確認(rèn)的前提，做到審慎嚴(yán)謹(jǐn)。
結(jié)語
雖然，ODAC最終以14:1的投票結(jié)果建議拒絕批準(zhǔn)信迪利單抗，要求補充臨床試驗，但這并不意味著被判下了“死刑”，反而是為中國創(chuàng)新藥出海如何適應(yīng)新規(guī)則提供了樣本。信達(dá)生物亦發(fā)公告表示，對信迪利單抗的臨床和商業(yè)化價值一如既往充滿信心，未來將同禮來繼續(xù)與FDA配合完成新藥上市申請的審評工作。
誠如Dr. Nieva 評論，F(xiàn)DA 不應(yīng)該因為流程不妥而忽略對科學(xué)性的判斷。試驗本身在隨機、設(shè)盲等各個環(huán)節(jié)也沒有出現(xiàn)問題，始終堅持患者為中心，以科學(xué)為導(dǎo)向，為患者提供有效可及的治療方案，才是監(jiān)管機構(gòu)和藥企共同的價值和責(zé)任。
我們相信，雖然此次受阻，但是中國創(chuàng)新藥出海之路不會終結(jié)。這次，信達(dá)生物作為先行者，其探索與努力值得尊敬，也為中國創(chuàng)新藥全面進軍國際市場吹響了號角。
