一款新藥在獲準(zhǔn)上市后，仍然需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應(yīng)。這種上市后的研究在業(yè)界被稱(chēng)為“IV期臨床試驗(yàn)”。
相比于新藥的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，Ⅳ期臨床試驗(yàn)可以在大樣本的廣泛使用條件下，探討和發(fā)現(xiàn)藥物的遠(yuǎn)期療效和罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。
那么應(yīng)該如何做好Ⅳ期臨床試驗(yàn)、Ⅳ期臨床試驗(yàn)又有哪些設(shè)計(jì)要點(diǎn)、在開(kāi)展Ⅳ期臨床研究過(guò)程中的一些常見(jiàn)問(wèn)題又該如何解決？
日前，博濟(jì)醫(yī)藥子公司北京中衛(wèi)必成副總經(jīng)理黃衛(wèi)平將作客“博濟(jì)研語(yǔ)”直播間，以《如何做好Ⅳ期項(xiàng)目》為題，帶領(lǐng)廣大網(wǎng)友共同探討如何做好Ⅳ期臨床試驗(yàn)相關(guān)話(huà)題，分析Ⅳ期臨床試驗(yàn)概念的變革，探究Ⅳ期與上市后臨床再評(píng)價(jià)的區(qū)別，解析Ⅳ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)，分享在開(kāi)展Ⅳ期臨床研究過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題的解決心得。
直播伊始，黃衛(wèi)平從Ⅳ期臨床試驗(yàn)概念的變革展開(kāi)，依次圍繞1999年、2002年、2005年、2007年、2020年的《藥品注冊(cè)管理辦法》中Ⅳ期臨床試驗(yàn)概念的變化進(jìn)行了詳細(xì)解讀。
值得一提的是，黃衛(wèi)平在介紹最新的《藥品注冊(cè)管理辦法》中Ⅳ期臨床試驗(yàn)概念的變化時(shí)，特別提到了辦法中的第七十六條：持有人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究，對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對(duì)已上市藥品的持續(xù)管理。
這一條文也曾引發(fā)了業(yè)界對(duì)Ⅳ期與上市后臨床再評(píng)價(jià)之間的討論。眾所周知，Ⅳ期臨床試驗(yàn)與上市后再評(píng)價(jià)一直是容易混淆的兩個(gè)概念，黃衛(wèi)平也借此機(jī)會(huì)向廣大網(wǎng)友分析了Ⅳ期與上市后臨床再評(píng)價(jià)兩者之間的異同點(diǎn)。
Ⅳ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)
在黃衛(wèi)平看來(lái)，Ⅳ期臨床試驗(yàn)同Ⅱ期、Ⅲ期同樣重要。在隨后的直播中，黃衛(wèi)平就專(zhuān)門(mén)針對(duì)Ⅳ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特點(diǎn)做了詳實(shí)介紹，圍繞研究方法、研究對(duì)象、主要指標(biāo)、合并用藥這四個(gè)方面展開(kāi)。
研究方法
開(kāi)放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組；
采用何種設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康亩ǎ?/p>
安全性-可不設(shè)置對(duì)照組
療效評(píng)價(jià)-需要對(duì)照組
研究對(duì)象
寬松的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)；
有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可參考Ⅱ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求，但是較Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，可放寬標(biāo)準(zhǔn)；
但針對(duì)特殊人群的Ⅳ期試驗(yàn)，應(yīng)在相應(yīng)人群中完成。
主要指標(biāo)
安全性評(píng)價(jià)：則為安全性指標(biāo)；
方案中應(yīng)提出明確的定義、時(shí)間點(diǎn)、選擇理由、質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)方法等。
合并用藥
不像Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)，對(duì)合并用藥有嚴(yán)格的規(guī)定；
除說(shuō)明書(shū)中提到的藥物禁忌外，合并用藥均可使用；
可考慮與其它藥物合并使用進(jìn)行分組。
開(kāi)展Ⅳ期臨床研究面臨問(wèn)題
在直播的尾聲，黃衛(wèi)平就開(kāi)展Ⅳ期臨床研究中面臨的投入費(fèi)用不足、CRA資源分配、與研究者溝通協(xié)助、數(shù)據(jù)管理等方面的問(wèn)題闡述了自己的見(jiàn)解。
投入的費(fèi)用不足
當(dāng)前很多企業(yè)在新藥研發(fā)過(guò)程中存在Ⅳ期試驗(yàn)投入費(fèi)用不足的情況。
對(duì)此，黃衛(wèi)平說(shuō)：“Ⅳ期對(duì)于新藥之后的市場(chǎng)推廣和再研發(fā)頗具意義，因?yàn)檠芯空吣軌蛟冖羝谶M(jìn)行具有良好證據(jù)級(jí)別的研究，同時(shí)進(jìn)行Ⅳ試驗(yàn)的研究中心可以選擇覆蓋了銷(xiāo)售和推廣的醫(yī)院。另外，多數(shù)研究者在做完經(jīng)過(guò)良好設(shè)計(jì)的Ⅳ試驗(yàn)后，可以據(jù)此撰寫(xiě)出高質(zhì)量的學(xué)術(shù)研究報(bào)告。建議研究者基于上述Ⅳ期試驗(yàn)的意義爭(zhēng)取申請(qǐng)得到充足的試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。”
CRA資源的占用、項(xiàng)目質(zhì)量管理的理解
針對(duì)CRA資源的占用問(wèn)題，黃衛(wèi)平表示：“可以選擇在人員地域分布和Site資源更全面的CRO和SMO公司以及操作經(jīng)驗(yàn)和資源更豐富的CRO和SMO來(lái)協(xié)助完成Ⅳ期試驗(yàn)?！?/span>
在項(xiàng)目質(zhì)量管理的理解方面，黃衛(wèi)平則建議在實(shí)操過(guò)程中要學(xué)會(huì)因地制宜，靈活應(yīng)對(duì)。“臨床Ⅳ期是否需要嚴(yán)格按照Ⅱ、Ⅲ期的標(biāo)準(zhǔn)去進(jìn)行，可以根據(jù)各自試驗(yàn)的具體情況去決定，但該有的步驟如項(xiàng)目的啟動(dòng)，項(xiàng)目的培訓(xùn)，藥物的運(yùn)輸、保存等都應(yīng)該盡可能地去完善。”
中心的質(zhì)量控制、研究者的依從性
Ⅳ期臨床試驗(yàn)具有病例數(shù)量多、研究中心多、時(shí)間持續(xù)長(zhǎng)的特點(diǎn)，質(zhì)量控制始終是其最難保證的因素之一。
針對(duì)質(zhì)量管控，黃衛(wèi)平也提出了自己的解決辦法?！?span style="margin:0px;padding:0px;max-width:100%;box-sizing:border-box !important;overflow-wrap:break-word !important;">在Ⅳ期試驗(yàn)中，研究者應(yīng)該注意風(fēng)險(xiǎn)管理、制定可以執(zhí)行的SOP以及重視交接的重要性。”
而對(duì)于研究者是否能在試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)自己的利益訴求，黃衛(wèi)平建議申辦方最好能與研究者分享學(xué)術(shù)利益。
質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、不要過(guò)于理想化，一個(gè)試驗(yàn)解決所有問(wèn)題
在黃衛(wèi)平看來(lái)，研究者希望通過(guò)一個(gè)試驗(yàn)來(lái)解決所有問(wèn)題太過(guò)于理想化，應(yīng)立足于試驗(yàn)設(shè)計(jì)，提前召開(kāi)方案討論會(huì)，且試驗(yàn)過(guò)程中的治療、檢查、隨訪(fǎng)等都需要跟臨床實(shí)踐結(jié)合。
數(shù)據(jù)管理
對(duì)于數(shù)據(jù)管理，黃衛(wèi)平表示其在Ⅳ期試驗(yàn)中具有不可或缺的地位?！皯?yīng)在試驗(yàn)前期與項(xiàng)目經(jīng)理、組員等同事商量好數(shù)據(jù)管理的內(nèi)容，規(guī)劃好哪些數(shù)據(jù)是重點(diǎn)數(shù)據(jù)，哪些數(shù)據(jù)不需出質(zhì)疑，這對(duì)縮短整個(gè)數(shù)據(jù)管理的周期頗具成效，且能幫助研究者及時(shí)避開(kāi)重復(fù)的、不必要的疑問(wèn)?！?/p>
