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博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司
股票代碼為（300404）創(chuàng)建于2002年，2015年在深圳創(chuàng)業(yè)板上市，是一家為國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、保健品、醫(yī)療器械研發(fā)與生產(chǎn)全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新技術(shù)企業(yè)，同也提供藥品上市許可持有人(MAH)服務(wù)。
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公司擁有近3000平米的現(xiàn)代化辦公場所，匯聚了超1000名經(jīng)驗豐富，學(xué)識淵博，思維敏捷的中高級醫(yī)藥研究人才和注冊法規(guī)專家。
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博濟(jì)醫(yī)藥始終堅持“誠實、守信、專業(yè)、權(quán)威”的經(jīng)營理念，截至2020年，公司累計為客戶提供臨床研究服務(wù)800余項，基本涵蓋了藥物治療的各個專業(yè)領(lǐng)域;累計完成臨床前研究服務(wù)500多項。經(jīng)過近二十年的發(fā)展，博濟(jì)醫(yī)藥在技術(shù)實力、服務(wù)質(zhì)量、服務(wù)范圍、營業(yè)收入、團(tuán)隊建設(shè)等方面都已躋身我國CRO公司的領(lǐng)先位置，成為我國本土大型CRO公司的龍頭企業(yè)。
行業(yè)動態(tài)
幾家歡喜幾家愁！NASH臨床研究大盤點！
作者：王建華 時間：2020-02-18 來源：王建華
2019年絕對是NAFLD/NASH藥物研發(fā)歷程中最值得銘記的一年。

在這一年里，多個之前被普遍看好的NASH潛力品種在大型臨床研究中宣布未達(dá)到臨床終點，同時這一年也有許多全新的品種逐步邁進(jìn)臨床2/3期研究，本文針對這一年中值得關(guān)注的NASH臨床研究結(jié)果進(jìn)行盤點。

表 1. 2019年度NASH領(lǐng)域取得進(jìn)展的臨床在研項目匯總





1. Obeticholic acid


奧貝膽酸（Obeticholic acid）是由Intercept公司研發(fā)的法尼醇X受體（FXR）激動劑。曾于2016年5月被FDA有條件加速批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性膽源性膽管炎，且被FDA授予治療NASH肝纖維化突破性藥物資格。2019年2月，Intercept公司公布了其大型三期臨床試驗REGENERATE的18個月中期分析結(jié)果，25mg劑量給藥組中，纖維化改善超過1級且無NASH惡化的患者比例相比安慰劑組有明顯統(tǒng)計學(xué)意義（23.1% vs. 11.9%,p=0.0002）。在包含F(xiàn)1，F(xiàn)2，F(xiàn)3級肝纖維化患者中，25mg給藥組纖維化改善超過1級且無NASH惡化的患者比例相比安慰劑組同樣有統(tǒng)計學(xué)意義（21.0% vs. 10.6%, p<0.0001），同時對于NASH改善同時無纖維化惡化的指標(biāo)，該給藥組相比安慰劑組也表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義的差異（14.9% vs. 7.9%,p=0.0013）。

作為第一個能成功改善NASH肝纖維化的大型3期臨床試驗，奧貝膽酸實屬不易。Intercept公司于2019年9月向FDA提交了奧貝膽酸治療NASH適應(yīng)癥的NDA申請。11月，Intercept發(fā)布公告稱FDA已經(jīng)接受了NDA申請，并被授予優(yōu)先審評資格。在2020年1月13日，Intercept又發(fā)布公告稱推遲了PDUFA的日期。分析師預(yù)計在2020年第二或第三季度奧貝膽酸會獲得批準(zhǔn)，成為第一個上市的針對NASH適應(yīng)癥的藥物。但奧貝膽酸也并非十全十美，在給藥組的副作用中，高劑量組中發(fā)生瘙癢的患者比例高達(dá)51%，中重度瘙癢的發(fā)生率高達(dá)28%。此外，高劑量組中還有17%的病人發(fā)生LDL升高。目前，還有多個FXR激動劑仍在研究階段，后續(xù)更有效、副作用更小的FXR激動劑藥物是否出現(xiàn)是有關(guān)企業(yè)最關(guān)心的問題。

表 2. 奧貝膽酸給藥組相比安慰劑組有明顯差異的副作用分析。數(shù)據(jù)來源：Lancet.2019;394:2184.





2. Selonsertib


Selonsertib是由Gilead公司推進(jìn)最快的細(xì)胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）抑制劑。在2019年2月份，Gilead公司披露了selonsertib在NASH代償性肝硬化患者（F4）中的三期臨床數(shù)據(jù)（STELLAR-4）。在877名招募的患者中，隨機(jī)分組分別接受18mg的selonsertib（n=354）,6mg的selonsertib（n=351）或安慰劑（n=172），每天口服一次。主要終點是NASH CRN分類48周時沒有NASH惡化中至少改善1級纖維化（纖維化改善≥1）患者比例。結(jié)果顯示，selonsertib 18mg治療中有14.4%（p=0.56 vs. placebo），使用selonsertib 6mg治療中有12.5%（p=1.00）達(dá)到纖維化改善≥1級，而且NASH沒有惡化；而接受安慰劑的患者達(dá)到纖維化改善≥1級的也達(dá)到12.8%。該結(jié)果表明給藥組與安慰劑組在主要療效終點上沒有統(tǒng)計學(xué)意義的差異。Selonsertib具有良好的耐受性，安全性結(jié)果與之前的研究一致。

在2019年的4月份，Gilead繼續(xù)披露selonsertib在因NASH引起的橋狀纖維化（F3）患者中的三期臨床數(shù)據(jù)（STELLAR-3），結(jié)果依然未達(dá)到主要臨床終點。試驗共招募802例患者，分別給予每日1次selonsertib 18mg （n=322），selonsertib 6mg（n=321）或placebo（n=159）。治療48周后，selonsertib 18mg治療組NASH沒有惡化纖維化改善至少1級的患者比例為9.3% （p=0.42 vs. placebo），selonsertib 6mg組為12.1% （p=0.93），而安慰劑組為13.2%。統(tǒng)計學(xué)也沒有展現(xiàn)治療和安慰劑之間有差異。

在聯(lián)合用藥實驗中，Gilead 12月份又公布了一個名為ATLAS的2期臨床結(jié)果。遺憾的是selonsertib聯(lián)合治療的療效也沒有體現(xiàn)出來。該研究招募392名嚴(yán)重肝纖維化（F3-F4）的NASH患者，比較ACC抑制劑firsocostat （20mg），F(xiàn)XR激動劑cilofexor（30mg），selonsertib（18mg）以及三者之間兩兩組合與安慰劑相比對改善纖維化的影響。用藥48周時，selonsertib/firsocostat組合有15.5%（p=0.62vs.placebo）NASH無惡化和纖維化改善至少1級的病人比例，selonsertib/cilofexor組合有19.1% （p=0.26），而安慰劑組為10.5%。cilofexor/firsocostat組合這一數(shù)值為20.9%（p=0.17），但這一組合在一些二級終點上取得了與安慰劑組統(tǒng)計學(xué)意義的差異。在隨后公司公布的更多聯(lián)用臨床結(jié)果中，cilofexor/firsocostat的組合確實能取得不少積極的臨床結(jié)果。

至此，selonsertib單藥和聯(lián)合治療對病人纖維化都沒有改善效果。Gilead沒有給出失敗的原因和解釋，分析是否有以下因素值得思考：
1.靶點機(jī)制不適合或者病人NASH階段選擇不合適？
2.是否同時抑制星狀細(xì)胞肝臟巨噬細(xì)胞等ASK1通路導(dǎo)致星狀細(xì)胞持續(xù)處于激活狀態(tài)？
3.治療時間不夠？...期待Gilead能有進(jìn)一步合理的分析。

雖然selonsertib在NASH的治療上已經(jīng)徹底失敗，但是基于之前2期臨床的結(jié)果，Gilead公司于19年7月仍然登記了一項selonsertib用于中重度糖尿病腎病病人的大型3期臨床試驗并已啟動招募（MOSAIC，NCT04026165）。該研究計劃招募3300例病人，也可看出Gilead公司仍對selonsertib信心滿滿，期待好結(jié)果的出現(xiàn)，造?；颊?。

表 3. Selonsertib相關(guān)兩個3期臨床單藥和1個2期臨床組合用藥頂線數(shù)據(jù)。




1.NASH沒有惡化并且纖維化改善至少1級的患者比例；
2.Firsocostat為ACC抑制劑；
3.Cilofexor為FXR激動劑。

3. Emricasan


Emricasan是由Conatus公司和諾華公司聯(lián)合開發(fā)的泛caspase蛋白酶抑制劑。早在2018年4月，Conatus公司公布了一項emricasan在HCV肝臟移植后肝纖維化和肝硬化患者中進(jìn)行的臨床2b期（POLT-HCV-SVR）試驗結(jié)果，該研究雖未達(dá)到首要終點，但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，對于較嚴(yán)重肝纖維化病人（F3-F5），病人的應(yīng)答率達(dá)到95%(19/20,p=0.019vs.placebo)，而安慰劑組為58.3%（7/12）?；谶@一結(jié)果，Conatus公司與諾華合作開展了另外三個終點不同的臨床2b試驗，分別是ENCORE-NF選擇NASH肝纖維化病人，ENCORE-PH選擇NASH肝硬化伴發(fā)的重度門脈高壓患者以及ENCORE-LF選擇失代償NASH肝硬化病人。

2019年3月，Conatus公司公布了ENCORE-NF的頂線數(shù)據(jù)，公告中稱該試驗中所有治療組與安慰劑組沒有表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義的差異。ENCORE-NF的首要終點為在第72周時評估病人≥1級的纖維化改善率。

2018年12月，Conatus公司公布了ENCORE-PH試驗的一個中期結(jié)果，主要終點為24周時平均肝靜脈壓梯度（HVPG）的變化。結(jié)果該試驗未達(dá)到主要終點，但是在代償期NASH肝硬化病人中觀察到HVPG值相對于基線的改善趨勢。特別是在≥13mmHg至≥17mmHg的病人亞組中，在第24周時看到有臨床意義的HVPG的降低。在25mg和50mg劑量組改善幅度大于10%，特別是在≥16mmHg組，改善更為明顯，均可達(dá)20%及以上。

2019年6月，Conatus公司又公布了ENCORE-LF的試驗結(jié)果和ENCORE-PH再擴(kuò)展24周的試驗結(jié)果。在48周ENCORE-PH的結(jié)果中，公告稱與之前公布的24周的結(jié)果一致，未達(dá)到首要臨床終點即HVPG的顯著改善。在失代償肝硬化的ENCORE-LF試驗中，首要終點為48周時無事件生存率的變化，但該試驗未達(dá)到這個首要終點。

至此，emricasan只在代償期NASH肝硬化患者中觀察到對于門脈高壓≥13mmHg的病人有統(tǒng)計意義的改善性趨勢，特別是對于≥16mmHg的病人。其他二期對纖維化和肝臟功能保護(hù)等作用未得到證實，宣布失敗。至于emricasan對重度NASH肝硬化患者門脈高壓有改善趨勢這一臨床效果，有必要進(jìn)一步明確和判斷其潛在價值。

4. Seladelpar


Seladelpar是由CymaBay公司開發(fā)的一款過氧化物酶體增殖物激活受體δ（PPARδ）激動劑，開發(fā)的適應(yīng)癥包括NASH和原發(fā)性膽源性膽管炎（PSC）。在2019年2月份，CymaBay公司宣布完成一項2b期臨床的NASH受試者招募工作。在2019年6月份，CymaBay公司公布了該項臨床試驗12周的結(jié)果。該項試驗共招募了181例經(jīng)組織活檢證實的NASH患者和LFC（肝臟脂肪含量）>10%的患者，隨機(jī)分為安慰劑，10mg,20mg,50mg劑量組，每日一次口服給藥。12周時主要終點為磁共振成像-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）測量的LFC較基線的變化。結(jié)果顯示，治療12周后，安慰劑組、10mg、20mg、50mg組LFC較基線分別減少20.8%、9.8%、14.2%和13%，給藥組反而遜色于安慰劑組。給藥組由低到高劑量組，LFC至少降低30%的患者比例分別為24%、25.5%和18.8%，未觀察到劑量相關(guān)性。樂觀的是，第12周時，seladelpar給藥組均顯著改善了肝損傷的生化指標(biāo)，如ALT, AST,GGT和AP。由于這些指標(biāo)的改善，CymaBay公司期望在第52周時看到NASH的組織學(xué)改善。

但在2019年11月25日，CymaBay正式公告暫停seladelpar在NASH患者中臨床2b期的試驗，同時也暫停seladelpar在PSC患者中的所有臨床試驗。其原因是發(fā)現(xiàn)第一批肝活檢組織學(xué)出現(xiàn)了反常的病理學(xué)變化，包括界面肝炎的出現(xiàn)，伴隨或不伴隨膽管損傷。至此，seladelpar不僅有效性有限，安全性也存在問題，完全出局已成定局。這樣為其它開發(fā)的PPAR激動劑增添了一份擔(dān)憂。

5. Elafibranor


Elafibranor是由Genfit公司開發(fā)的過氧化物酶體增殖物激活受體α和δ（PPARα/δ）雙重激動劑。在2019年11月，Genfit公司公告稱elafibranor 42個月的安全性數(shù)據(jù)支持其3期臨床RESOLVE-IT的繼續(xù)開展。RESOLVE-IT是一項2016年啟動的評估elafibranor在NASH病人中的有效性和安全性的3期臨床試驗，計劃招募2000例病人，按照其進(jìn)度，其中期分析數(shù)據(jù)期望在2020年第一季度公布。

據(jù)2015年公布的elafibranor 2期臨床試驗結(jié)果，患有NASH的受試者隨機(jī)分為安慰劑組（n=92），80mg劑量組（n=93）和120mg劑量組（n=91），每組每日服藥1次，共持續(xù)52周。期間每兩個月對受試者進(jìn)行臨床和實驗室評估，52周治療結(jié)束采集受試者肝臟活檢，并隨訪3個月。主要終點是NASH緩解且無纖維化惡化。結(jié)果顯示給藥組與安慰劑組之間并沒有顯著差異。但修改試驗結(jié)果定義并進(jìn)行事后分析發(fā)現(xiàn)，120mg給藥組NASH緩解的比例要高于安慰劑組（19%vs.12%;OR=2.31;95% CI:1.02~5.24; P=0.045）。對NASH評分≥1（n=234）受試者的結(jié)果分析顯示，120mg給藥組NASH緩解的比例高于安慰劑組（20%vs.11%;OR=3.16;95% CI: 1.22~8.13;P=0.018）；事后分析結(jié)果（19%vs.9%;OR=3.52;95% CI: 1.32~9.40;P=0.013）。肝活檢結(jié)果顯示，120mg給藥組中NASH緩解的受試者與沒有緩解的受試者相比肝纖維化程度降低，同時與安慰劑組相比，120mg給藥組受試者的肝酶、脂質(zhì)、葡萄糖譜和全身炎癥的P標(biāo)志物顯著降低。在該試驗中，elafibranor耐受性好，不引起體重增加或心臟事件，但血清肌酐呈輕度可逆性增加。

2019年4月份，F(xiàn)DA還授予了elafibranor治療PBC的突破性療法認(rèn)定。6月份，拓臻生物2.28億美元獲得了Genfit這款藥的所有NASH/PBC大中華獨家授權(quán)，拓臻也同時說明是為了聯(lián)合目前公司NASH管線的需求。7月，F(xiàn)DA和EMA授予elafibranor治療PBC的孤兒藥資格認(rèn)定。

從2期臨床結(jié)果上來看，elafibranor在改善NASH上的優(yōu)勢似乎并不顯著，其單藥的數(shù)據(jù)即將在2020年第一季度會公之于眾，當(dāng)然也更期待未來elafibranor在聯(lián)用中發(fā)揮出優(yōu)勢。

6. Belapectin


Belapectin（GR-MD-02）是由Galectin公司開發(fā)的半乳糖凝集素3（Galectin-3）拮抗劑。早期的臨床前研究顯示GR-MD-02能逆轉(zhuǎn)脂肪性肝炎試驗小鼠的肝纖維化程度，在纖維化細(xì)胞出現(xiàn)以前預(yù)防膠原沉積。在2019年8月份，Galectin公司公告其向FDA提交了三期臨床NASH-RX的方案。隨后在2019年12月，Galectin公司公告其三期臨床NASH-RX將采取適應(yīng)性設(shè)計方案來進(jìn)行，將選擇無靜脈曲張肝硬化病人，終點為門脈壓力的改變。

早期在NASH肝纖維化病人中進(jìn)行的NASH-CX二期臨床研究中顯示，在第52周所有病人中，肝靜脈壓力梯度（HVPG）在所有給藥組和安慰劑組中都沒有統(tǒng)計學(xué)意義差異，也沒有表現(xiàn)出改善的趨勢。但是在沒有胃食道靜脈曲張的病人亞組中，低劑量（2mg/kg）組對于HVPG的改善相比安慰劑組出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義。另外，在沒有胃食道靜脈曲張的NASH病人中，低劑量給藥組（2mg/kg）的新增靜脈曲張病人數(shù)比例相比安慰劑組也是具有統(tǒng)計學(xué)意義的改善。在所有病人中低劑量組對于改善肝細(xì)胞死亡相對于安慰劑組也具有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖 1. GR-MD-02低劑量組在沒有胃食道靜脈曲張的NASH病人中明顯改善HVPG。（圖片來源: Galectin Therapeutics）

與emricasan針對病人類型不同，GR-MD-02只在無胃食道靜脈曲張的特定NASH病人中對HVPG有一定改善，且能改善肝細(xì)胞死亡。而Emricasan只是在重度門脈高壓中表現(xiàn)出降低壓力的趨勢。鑒于這個二期結(jié)果，Galectin公司2019年8月份遞交FDA三期臨床試驗申請，主要終點也是無靜脈曲張肝硬化門脈高壓病人HVPG改善和預(yù)防評估。但是否得到FDA批準(zhǔn)尚不清楚，因為臨床實踐中這類病人治療的意義尚有爭議。

7. Resmetirom & VK2809


Resmetirom（MGL-3196）是由Madrigal公司開發(fā)的肝臟甲狀腺素受體β（THR-β）選擇性激動劑。在2019年3月，Madrigal公司宣布啟動了resmetirom的3期臨床試驗（MAESTRO-NASH），該研究計劃招募2000名NASH及纖維化患者。此外，Madrigal公司還登記了一項resmetirom用于NAFLD患者標(biāo)志物研究的3期臨床試驗（MAESTRO-NAFLD-1），Madirigal公司在2019年12月公示其完成了MAESTRO-NAFLD-1研究的第一例受試者給藥。

在之前公布的一項78名受試者的II期臨床實驗中，主要終點為肝臟脂肪分?jǐn)?shù)較基線的變化。在治療12周時，MGL-3196治療能夠降低肝臟脂肪、纖維化以及轉(zhuǎn)氨酶水平，耐受性良好。MGL-3196治療36周后，顯示肝臟脂肪變性、低密度脂蛋白和轉(zhuǎn)氨酶水平降低，肝纖維化生物標(biāo)志物改善。使用MGL-3196治療第12周實現(xiàn)MRI-PDFF評估≥30％脂肪減少的患者中，第36周時表現(xiàn)出顯著的NASH組織學(xué)緩解，包括39%患者顯示NASH消退。基于這一積極的結(jié)果，MGL-3196的3期臨床結(jié)合標(biāo)志物研究的結(jié)果值得讓人期待。

VK2809是由Viking公司研發(fā)的THR-β選擇性激動劑。其為肝靶向性前藥，通過CYP3A4降解為活性成分VK2809A，其劑量要比MGL-3196低得多。同位素標(biāo)記動物試驗表明其具有非常優(yōu)秀的肝靶向性。已完成的臨床2a期試驗表明其在12周時能很好的降低肝臟脂肪，且能顯著性降低LDL-C,甘油三酯水平和Apo B和Lp(a)水平。在19年11月，Viking公司宣布其開始了VK2809的2b期臨床試驗（VOYAGE）。鑒于VK2809相比MGL-3196更強(qiáng)的肝靶向性，進(jìn)一步的結(jié)果也非常值得期待。

圖2. MGL-3196和VK2809的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。


除以上代表性品種外，2019年還有一些品種折戟早期臨床試驗，如Boehringer Ingelheim公司12月份宣布其終止BI 1467335的NASH適應(yīng)癥開發(fā)。BI 1467335為含銅胺氧化酶3（AOC3）抑制劑。公告顯示，盡管該藥達(dá)到了抑制AOC3活性的預(yù)定目標(biāo)，以及能夠使NASH生物標(biāo)志物發(fā)生臨床相關(guān)變化，但在1期測試中發(fā)現(xiàn)，接受該藥治療將增加NASH患者中發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險。研究人員沒有具體說明BI 1467335會與哪種藥物相互作用，但是許多NASH患者可能正在接受其他藥物治療，比如糖尿病、心血管疾病的治療藥物?；谶@一風(fēng)險，BI公司停止了該品種用于NASH適應(yīng)癥的開發(fā)。但該品種用于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的2a期臨床不受影響。

此外，Enanta公司在2019年9月公布了其FXR激動劑EDP-305的積極的臨床2a期結(jié)果，達(dá)到主要的臨床終點，即將進(jìn)入臨床2b期研究。FGF19類似物aldafermin的臨床2期初期分析結(jié)果表明，每天一次1mg給藥組在24周時有統(tǒng)計學(xué)意義的降低肝臟脂肪含量，且能降低ALT和AST以及肝臟纖維化指標(biāo)PRO-C3，該試驗全部結(jié)果會在2020年第一季度公布，也是非常值得期待。

NASH的發(fā)病機(jī)制是極其復(fù)雜的，但隨著探索的進(jìn)一步深入，局勢也越來越明朗化，首先聯(lián)合用藥成為基本策略。另外根據(jù)不同進(jìn)展程度將病人分級，早期以降低肝臟脂肪治療為主，而晚期以抗纖維化治療為主也逐漸成為一種共識。根據(jù)選取合適的生物標(biāo)志物，再根據(jù)標(biāo)志物不同精準(zhǔn)選擇藥物實現(xiàn)個性化治療將是一種可行的策略。此外，對于NASH臨床試驗方案的設(shè)計，對受試者進(jìn)行統(tǒng)一的飲食和運動管理，精準(zhǔn)選定臨床終點等等都有可能改善臨床試驗的成功率。

2019年是NASH研究歷程中最值得紀(jì)念的一年，而2020年可能是NASH新藥開發(fā)出現(xiàn)重大轉(zhuǎn)機(jī)的一年。隨著第一個NASH新藥的獲批，NASH領(lǐng)域群雄逐鹿、百花齊放的局面也勢必到來。


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