日前，兩款國產(chǎn)新藥出海折戟的消息引發(fā)了業(yè)界廣泛關注。
在5.1假期，和黃醫(yī)藥和君實生物先后披露，已收到美國FDA關于旗下創(chuàng)新藥上市申請的回復信，對外公告中，美國FDA分別駁回了君實PD-1特瑞普利單抗以及和黃醫(yī)藥索凡替尼的獲批申請，前者被要求進行一項質(zhì)控流程變更，后者被拒的理由則更“嚴峻”，F(xiàn)DA表示其“已有的臨床數(shù)據(jù)不足以支持獲批”。
中國本土藥企今后再探“出海”路，應該怎么走？
“這個結(jié)果其實并不意外。其實在信達PD-1受挫的時候，單一國家臨床數(shù)據(jù)的問題就引發(fā)了討論。”博濟醫(yī)藥子公司美國漢佛萊法規(guī)部高級副總裁高翼，具有豐富中美雙報經(jīng)驗，他對索凡替尼項目的結(jié)果并不意外。
公開資料顯示，索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制劑，在2019年至2020年間，索凡替尼曾先后獲得美國FDA授予孤兒藥資格以及快速通道資格。現(xiàn)如今FDA給出的答復稱目前基于兩項成功的中國Ⅲ期試驗以及一項美國橋接研究的數(shù)據(jù)包，尚不足以支持藥品在美國獲批。
“種族和地區(qū)醫(yī)療實踐的差異是藥物臨床結(jié)果外推到另一個區(qū)域時的重點考量因素，特別是對于美國這種具有非常成熟的創(chuàng)新藥審評系統(tǒng)的國家，能否滿足本土臨床用藥需求是其考量新藥上市的重中之重。”
高翼表示，國藥出海的國際多中心臨床研究已是大勢所趨。“雖然此次FDA也對君實的CMC部分提出了額外要求，但并未質(zhì)疑其臨床數(shù)據(jù)。”
然而，這些都是擺在臺面上顯性功夫，此外還有很多“功夫在詩外”的事情要去做。
“從信達到和記黃埔，我們可以看到FDA越來越關注臨床試驗入組患者的多樣性，臨床試驗納入的人群是否具有代表性，以及臨床設計能否反映美國的醫(yī)療實踐這些問題。通常FDA都要求申辦方在III期臨床之前遞交臨床多樣性計劃（Clinical Trial Diversity Plan），這就要求申報方在更早期進行MRCT的布局，并且更早更密切地和FDA保持有效的溝通。”高翼如是說。
事實上，我國創(chuàng)新藥不乏出海成功的樣本。2019 年11月，百濟神州研發(fā)的首個國產(chǎn) BTK 抑制劑澤布替尼獲美國 FDA 批準上市，實現(xiàn)中國本土原研抗癌新藥出海“零的突破”，這一消息一度讓醫(yī)藥圈為之沸騰。兩年后，2022年2月，傳奇生物宣布其原創(chuàng)CAR-T產(chǎn)品在美獲批的消息再度刷屏醫(yī)藥圈，消息公布后，傳奇生物在納斯達克的股價大漲超過12%。
公開資料顯示，澤布替尼的首次獲批基于兩項臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)，分別為中國開展的單臂Ⅱ期臨床研究BGB-3111-206，以及在澳大利亞開展的全球Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗BGB-3111-AU-003，值得注意的是，BGB-3111-206隊列中復發(fā)難治套細胞淋巴瘤患者的完全緩解率數(shù)值達到59%，高于當時已上市的BTK抑制劑伊布替尼或阿卡替尼。支持傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品最終獲批的則是一項1b/II期國際多中心試驗，經(jīng)臨床多重治療后的復發(fā)及難治性多發(fā)性骨髓瘤患者接受了CAR-T輸注，最終結(jié)果顯示，疾病總緩解率、完全緩解率分別為98%、83%。
然而，這種看似成功的前車之鑒，似乎并不被業(yè)界看作是他山之石。因為澤布替尼所使用的單臂臨床研究方案，在上月FDA審評PI3K抑制劑中遭到了否定。
對此高翼也談及了自己的看法。“FDA批準一款藥物是基于對風險和收益的綜合評判。RCT從來都是藥物有效性的金標準，單臂臨床和利用替代終點的加速批準，本身結(jié)果就帶有很高的不確定性，最終還是要通過IV期臨床驗證這款藥物能否給患者帶來生存獲益。從這里也可以看出Target Product Profile (TPP)的重要性，一款藥物從一開始的差異化定位決定了后續(xù)的開發(fā)策略，真正解決臨床需求的藥物才能獲得加速開發(fā)和批準的機會。”
高翼認為，從單臂臨床試驗的焦慮其實指向了一個國藥出海必須要正視的問題：是否具備產(chǎn)品綜合價值差異化的創(chuàng)新能力。
“這個能力驗證對于國藥出海的臨床試驗設計和最終結(jié)果要求很高，在已有同類產(chǎn)品競爭的情況下，該藥必須證明在有效性、安全性以及病人獲益率上具有明顯優(yōu)勢，對照組試驗應首選當前美國的疾病標準療法，有必要時應開展頭對頭試驗。”
根據(jù)相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前至少有13款國產(chǎn)新藥向美國FDA提交了上市申請。在接下來的出海之旅中，百濟神州及康方生物旗下的兩款PD-1產(chǎn)品備受關注，兩款PD-1上市申請已獲受理，且根據(jù)百濟神州公告，其PD-1產(chǎn)品上市申請結(jié)果預計會在今年7月11日公布。
排著隊拿著“出海”號碼牌的國產(chǎn)創(chuàng)新藥企們會迎來怎樣的結(jié)局？未來的國藥出海如何避免鎩羽而歸？對此高翼給出了自己的觀點：
本文作者系博濟醫(yī)藥宣傳推廣部部長白洋
博濟醫(yī)藥“一站式”服務包括：新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(原料、制劑)、藥物評價（藥效學、毒理學）、小分子創(chuàng)新藥一體化服務、臨床研究、中美雙報（注冊服務）、CDMO生產(chǎn)（MAH落地）、技術成果轉(zhuǎn)化等,涵蓋了新藥研發(fā)各個階段。
